Introduction : définition et buts
La
pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir d’un médicament dans
l’organisme.
La
détermination des paramètres pharmacocinétiques d’un
médicament apporte les informations
qui
permettent de choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies
pour son utilisation future.
On
peut distinguer schématiquement 4 étapes dans la pharmacocinétique d’un
médicament :
—
son absorption
—
sa diffusion dans l’organisme
—
son métabolisme
—
son élimination de l’organisme
*différent
de la pharmacodynamie, qui est l’action des médicaments et des substances
chimiques sur l’organisme.
* La libération
du principe actif
correspond à la galénique.
Aspects
qualitatifs
Notions préalables
Notions préalables
•
Le médicament est une substance exogène (xénobiotique)
–
Si elle pénètre dans l’organisme,
–
Son devenir ultime est d’être éliminée
•
Le devenir du médicament comprend 4 étapes, dites
ADME
–
Absorption (pénétration) dans l’organisme
–
Distribution (diffusion) dans l’organisme
–
Métabolisme (biotransformations)
–
Élimination
L’Absorption
concerne toutes les voies d’administration, à
l’exception de
la voie intraveineuse
•
Les étapes A, D et E nécessitent le franchissement de
barrières
physiologiques Les différents compartiments de
l’organisme
–
Passage de la molécule d’un site de l’organisme à l’autre
–
Transfert à travers les membranes biologiques (transferts
transmembranaires)
Les
différents compartiments de l’organisme
Compartiment central = compartiment
plasmatique
Compartiment périphérique = tissus
Ex
: schéma à un seul compartiment
Simple
excrétion proportionnelle à la
concentration
plasmatique
Ex
: schéma à 2 compartiments
Il
existe un 2ème compartiment : échange entre
les 2
Les
voies d’administration
Les
différentes voies d’administration :
-
Voie orale Les plus utilisées
-
Voie parentérale
-
Voie rectale
-
Voie sublinguale
-
Voie pulmonaire
-
Voie cutanée
-
Voie nasale
Mécanismes
de traversée des membranes (1)
Membrane
cellulaire = double couche lipidique +protéines
insérées
•Diffusion passive
•Diffusion facilitée
•Transport actif
•Filtration
•Pinocytose
Diffusion
passive:
Passage
à travers la bicouche lipidique
le
mode le plus important du passage
des médicaments. :
Il
se fait selon un gradient de concentration,
Non
saturable,
Ne
consomme pas d'énergie,
Intéresse
la forme « moléculaire »: liposoluble, non ionisée
Intéresse
la forme libre
Le Gradient de concentration
Sens
du gradient de concentration: Le médicament passe du milieu le plus
concentré
au milieu le moins concentré
Ne
nécessite pas d'énergie
La
solubilité
•Les
molécules hydrosolubles (très
ionisable, polaire) pénètrent peu : Na+, K+, Cl-, molécules polaires même non
chargées : glucose et protéines.
•Les
substances qui pénètrent le plus rapidement:
–celles
qui sont liposolubles
•et de faible taille.
L'ionisation
Joue
en sens inverse de la liposolubilité
Médicament
(AH ou BOH) ionisable en fonction du pH du milieu =>:
changement de liposolubilité
En
effet, une molécule liposoluble à caractère acide (AH) se trouvant dans un
milieu basique devient ionisée et donc hydrosoluble. Par conséquent, son
passage transmembranaire diminue.
pH
digestif variable: estomac (pH=1) intestin (pH= 6 à 8)
Le
même médicament peut subir une ionisation à des degrés variables en fonction du
pH rencontré le long du tube digestif => résorption variable
D-Fixation
aux protéines plasmatiques (PP)
•La fixation des médicaments aux PP
(surtout l'albumine) varie de 0% à 99%.
•A
l'état libre (non
liés aux PP), les médicaments liposolubles, en présence d'un gradient de
concentration favorable, traversent les membranes lipidiques
•médicaments
liés aux PP (ou aux protéines
tissulaires) ne les traversent pas.
•Cet
équilibre médicament-protéine [MP] est
réversible.
•dans l'organisme, du fait de la
circulation sanguine, il existe un équilibre dynamique, c'est-à-dire changeant.
•La
forme libre (non liée aux protéines plasmatiques )
diffuse à travers la membrane
cellulaire en fonction du gradient de concentration. Il existe un équilibre
entre les deux compartiments
Diffusion
facilitée
Les
mouvements du médicament
se
font dans le sens du gradient
sont
facilités par un transporteur
vitesse supérieure à la diffusion passive
Transporteur: phénomène
de saturation,
compétition (interactions médicamenteuses possibles).
La
diffusion se fait par l 'intermédiaire d 'une
protéine de la membrane.
N .B.
•Pas de dépense
d 'énergie
•Se fait selon le gradient de concentration
Transfert
transmembranaires
Diffusion
passive
Diffusion
passive
Processus
le plus habituel pour les médicaments
•
Concerne les molécules
–
De poids moléculaire inférieur à 600 daltons
–
Sous forme liposoluble, non ionisée et libre
•
Coefficient de partage eau/huile
•
pKa de la molécule et pH du milieu
•
Non liée aux protéines plasmatiques
Diffusion
Processus
suivant la loi de Fick
–
Dépendant du poids moléculaire
–
Dans le sens du gradient de
concentration
–
Non spécifique
–
Non saturable
–
Sans dépense d’énergie (pas besoin
d’ATP)
–
Sans compétition entre molécule
Transport
actif
•Passage
d'une substance à travers une membrane contre un gradient de concentration ([c] médicament dans milieu 2
> [c] de médicament dans milieu 1)
•Formation
complexe transporteur-
molécule à transporter sur l'une des
faces de la membrane
•Dissociation
sur l'autre face libérant la molécule transportée.
•Il
nécessite de l'énergie (ATP).
•Il
est spécifique d'une substance ou d'un type
de substance ( ex: le transport des acides aminés).
•C'est
un mécanisme saturable.
•Il
peut être inhibé et soumis à une compétition entre les molécules
transportées (médicaments et substances endogènes, médicaments entre eux) :Possibilité
d'interactions médicamenteuses.
Fait
appel à un transporteur
membranaire
–
Indépendamment du gradient de
concentration
–
Spécifique
–
Saturable
–
Énergie fournie par hydrolyse de
l’ATP
–
Compétition entre molécules
•
Présents au niveau de très
nombreux
tissus
–
Limitent l’entrée ou favorisent
l’extrusion
des molécules
Absorption
digestive
Administration
orale = per os
•
Avant d’arriver dans la circulation sanguine, le médicament:
–
Peut être dégradé dans la lumière du tube digestif
–
Doit franchir la barrière entérocytaire
–
Doit traverser le foie (hépatocytes et sécrétion biliaire)
•
Processus complexe impliquant:
–
Le franchissement de membranes
–
Une dégradation éventuelle par les enzymes extra et intracellulaires
–
Une possible activation par les enzymes
•
Caractérisé par le paramètre de biodisponibilité orale
Absorption
Évolution des concentrations sanguines
Évolution des concentrations sanguines
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