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Cours DCEM1 Professeur G.
HERBEIN – Année 2003-2004
RÉPLICATION DES VIRUS A ADN
INTRODUCTION
La réplication des virus à ADN a le plus souvent lieu
dans le noyau cellulaire où des
enzymes cellulaires pourront alors être impliquées.
On distingue une phase précoce avec transcription d'ARN messagers viraux précoces et
traduction de protéines précoces ; celles-ci sont principalement des protéines régulatrices enzymatiques non
structurales. La duplication du matériel
génétique, grâce à une ADN polymérase, va précéder la phase tardive où, sur les génomes néoformés vont être transcris des
ARN messagers tardifs dont la traduction va générer des protéines tardives, en
majorité structurales.
Nous aborderons dans ce cours la
réplication d'un certain nombre de virus à ADN : les adénovirus, les
herpesvirus ainsi que les poxvirus et le virus de l'hépatite B.
I – ADENOVIRUS
La
particule virale contient un ADN
linéaire bicaténaire lié de façon covalente à une protéine de 55 kd
(kilodaltons); l'ensemble est associé à des protéines basiques de type histone
dont un nucléoïde protégé par une capside
icosaédrique de 252 capsomères (12
pentons , 240 hexons) sans enveloppe ; chacun des 12 pentons est porteur d'un spicule à activité hémagglutinante.
Le
cycle lytique aboutit à la
destruction de la cellule cible en 24 à 72 heures.
Le
virus se fixe sur la cellule par reconnaissance entre un site spécifique et un
spicule puis pénètre dans la cellule par pinocytose.
La décapsidation a lieu de façon non spécifique dans le cytoplasme ; le nucléoïde migre vers le noyau dans lequel
il pénètre.
La
phase précoce va alors débuter par la transcription d'ARN messagers précoces
viraux par une ARN polymérase ADN
dépendante cellulaire; une partie seulement de l'information génétique est
transcrite ; des ARN messagers correspondants sont maturés comme les messagers
cellulaires. Les ARN messagers viraux passent dans le cytoplasme pour être
traduit par les ribosomes cellulaires en
une quinzaine de protéines dont l'antigène T (associé à l'apparition d'une
tumeur liée aux adénovirus chez la souris et le hamster) et une protéine de 72 kd qui va protéger les
ADN viraux des nucléases cellulaires.
L'ADN
viral entre dans sa phase de duplication grâce à l'intervention d'une ADN polymérase cellulaire ; les ADN viraux néoformés s'accumulent dans
le noyau.
La
phase tardive de transcription va générer des ARN
messagers qui sont traduits en protéines, principalement de structure dans le cytoplasme. L'assemblage viral a lieu dans le noyau ;
la polymérisation des hexons amorcent l'élaboration
de la capside dont la maturation va être achevée après pénétration de l'ADN
viral et positionnement des pentons porteurs de leurs fibres. Les virions accumulés seront libérés par la
lyse de la cellule.
Sur
certains types cellulaires, l'ECP à l'état frais est constitué de l'apparition
de mailles dans le tapis cellulaire
infecté ; après coloration à l’hémalun-éosine , on distingue des noyaux
dont la chromatine est rétractée au
centre et repliée à la périphérie par des cloisons de refend séparant des
inclusions basophiles.
II
– HERPESVIRUS
Il
s'agit d'une famille de virus très importants sur le plan pathologique chez
l'homme ; on décrit les herpes simplex
virus de type 1 et 2 (HSV1 et HSV2), le virus de la varicelle et du zona
(VZV), le cytomégalovirus (CMV), le
virus d’Epstein-Barr (EBV) et plus
récemment un sixième herpesvirus
(HHV6, human herpesvirus 6), un septième
herpesvirus (HHV7) et un huitième herpesvirus (HHV8).
Principaux
caractères de la réplication de HSV.
Le
virus est constitué d'un ADN bicaténaire
linéaire sous forme de cercle entourant un axe protéique central (l'ensemble est appelé nucléoïde). Dans une capside
icosaédrique de 162 capsomères ;
cette capside est séparée de l'enveloppe périphérique par une structure
fibrillaire, le tégument; l'enveloppe porte des spicules courts qui n'ont pas d'activité hémagglutinante ; la
particule virale à une taille de 150 à 200 nm.
Schématiquement,
la multiplication de HSV va suivre les grandes étapes décrites pour les
adénovirus. Le virus se fixe sur la
cellule cible ; il y a fusion de
l'enveloppe virale et de la membrane cytoplasmique, décapsidation et migration
du nucléoïde vers le noyau. Une transcription
très précoce et précoce va générer des protéines
alpha et bêta correspondant notamment à des enzymes dont une ADN polymérase
et une thymidine kinase. La duplication
de l'ADN a alors lieu. La phase tardive de
transcription va générer des protéines
gamma qui sont des protéines de
structure, en particulier capsidales.
La nucléocapside est assemblée dans le noyau puis va s'envelopper au dépend du feuillet interne de la membrane nucléaire
avant de cheminer vers la périphérie cellulaire dans les canaux du réticulum
endoplasmique.
L'ECP
se caractérise par un arrondissement des
cellules infectées qui se détachent
du tapis sous jacent ; après coloration, on observe un éclatement de la chromatine ; cette chromatine va marginer en périphérie du noyau sous la pression d'inclusions éosinophiles intranucléaires qui
correspondent aux nucléocapsides icosaédriques virales.
III
– POXVIRUS
Deux
virus intéressent plus particulièrement l'homme : le virus de la variole et celui de la vaccine ; grâce à l'utilisation de la vaccine la variole a été la première maladie virale humaine éradiquée.
Ces
virus possèdent un ADN génomique linéaire
de 160 X 106 daltons, dans une capside
en forme d'haltère, l'ensemble étant dans une enveloppe rectangulaire de grande dimension ; entre la
nucléocapside et l'enveloppe, on note la présence de deux corps latéraux.
Les
étapes de la réplication des Poxvirus sont les suivantes :
1-
Fixation, entrée,
libération de la nucléocapside.
2-
Décapsidation spécifique et libération de l’ADN.
3-
Transcription des
ARNm précoces et traduction des protéines
précoces.
4-
Duplication de l’ADN.
5-
Transcription des
ARNm tardifs et traduction des protéines
tardives.
6-
Assemblage de la
nucléocapside.
7-
Bourgeonnement.
Deux
particularités sont à souligner :
-
la réplication a lieu dans le cytoplasme
de la cellule et le virus doit donc
posséder l'information génétique nécessaire à la synthèse des enzymes de
réplication (ADN polymérase …).
-
Après absorption et pénétration par pinocytose, une étape de transcription
de l'ADN viral est réalisée par une ARN
polymérase ADN dépendante constitutive virale à l'intérieur même de la
nucléocapside et aboutit, entre autres, à la synthèse d'une décapsidase qui digère la nucléocapside
et libère l'ADN viral. Contrairement à ce que nous avons vu précédemment pour
les autres virus, la décapsidation est ici spécifique.
IV
– HEPADNAVIRUS
La
réplication de ces virus auquel appartient le virus de l'hépatite B (VHB ou HBV) est particulièrement complexe.
Comme
nous l'avons déjà noté précédemment, le génome viral est constitué d'un ADN circulaire dont le brin interne est
incomplet. La particule virale possède, associée à l'ADN, une ADN polymérase qui va compléter le
brin interne de l'ADN génomique et générer un ADN bicaténaire superenroulé.
L'ADN
ainsi constitué va être transcris en ARN
messager subgénomique pour la synthèse protéique (avec un recouvrement des phases
de lecture augmentant ainsi les possibilités de codage) et en un ARN (+) génomique.
Cet
ARN (+) sert de matrice à une RT virale
qui synthétise un brin d’ADN(-). Ce brin d’ADN
(-) circularisé servira alors de matrice à l’ADN polymérase qui synthétise un brin d’ADN complémentaire sur
les trois quart du cercle. On
obtient ainsi l’ADN génomique du VHB qui est un ADN double brin pour la plus grande partie de sa longueur mais contient
une région simple brin.
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